Autrefois, Nathaniel Essex était un biologiste dans le Londres victorien. Réalisant qu'un nombre croissant de mutations humaines signalait le début d'une nouvelle évolution, Essex a mis de côté la moralité dans sa quête de perfectionnement de la race humaine. Un long chemin d'expériences non éthiques sur des sujets non consentants l'a finalement conduit à des découvertes incroyables et à un pouvoir personnel encore plus grand. Devenant quelque chose de bien plus qu'humain, Nathaniel se transforma en un être presque immortel connu sous le nom de Mister Sinister.
Mister Sinister considère que la domination éventuelle du monde par la race mutante est une fatalité et qu'il faut maintenant regarder au-delà de la prochaine étape. Convaincu que certaines lignées génétiques possèdent un pouvoir mutant supérieur à d'autres, Mister Sinister a ciblé les membres des X-Men comme sujets potentiels d'expérimentation. Quelle que soit l'opposition, Mister Sinister ne permettra à rien d'entraver sa quête de la perfection évolutive.
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